Farmaci e terapie nelle malattie mitocondriali
Le malattie mitocondriali costituiscono una delle sfide più complesse della medicina contemporanea, sia per la loro eterogeneità clinica che per la difficoltà nel definire approcci terapeutici efficaci. Nonostante l’assenza, ad oggi, di cure risolutive, il panorama della ricerca è in rapida evoluzione e offre nuove prospettive per il trattamento e la gestione di queste patologie.
Ambiti come la terapia genica, l’impiego di piccole molecole, il metabolismo cellulare, la regolazione della mitofagia e le tecniche di prevenzione germinale stanno delineando un futuro in cui sarà possibile non solo alleviare i sintomi, ma anche rallentare la progressione della malattia o intervenire direttamente sulle sue cause.
Tipologie di trattamento: uno sguardo d’insieme
| Approccio terapeutico | Obiettivo | Esempi | Stato |
| Trattamenti sintomatici | Controllare i sintomi | Antiepilettici, cardiologici, dieta | Pratica clinica |
| Trattamenti specifici | Supporto metabolico | CoQ10, riboflavina, tiamina, idebenone | In uso |
| Farmaci riposizionati | Nuove indicazioni | sildenafil | Sperimentale |
| Terapie avanzate | Correggere difetti genetici | Terapia genica, nucleosidi | Trial clinici |
Trattamenti sintomatici
Le malattie mitocondriali possono interessare diversi organi e apparati. Per questo motivo, il trattamento è spesso multidisciplinare e personalizzato. Ad oggi, i trattamenti sintomatici rappresentano la strategia principale per la maggior parte dei pazienti: l’obiettivo è alleviare i sintomi, prevenire le complicanze e migliorare la qualità della vita, anche se non si agisce direttamente sulla causa della malattia.
Tra gli interventi più comuni:
- Cardiomiopatia e/o disturbi del ritmo: ACE-inibitori, beta-bloccanti o altri farmaci antiaritmici, dispositivi (es. defibrillatori impiantabili, pace-maker).
- Diabete mitocondriale: gestione con insulina o antidiabetici orali, evitando farmaci che aumentano il rischio di acidosi lattica tra cui la metformina, uno dei farmaci più usati nel diabete, ma che può essere causa di grave acidosi lattica anche in persone non mitocondriali
- Affaticamento cronico: supporto psicologico, strategie nutrizionali, attività fisica graduata.
- Disturbi neuromuscolari: fisioterapia, ausili ortopedici, logopedia.
- Problemi visivi e uditivi: ausili visivi, protesi acustiche, impianti cocleari.
- Endocrinopatie: sostituzione ormonale in caso di disfunzioni tiroidee, ritardo puberale, alterazioni della crescita.
- Complicanze gastrointestinali: gestione della dismotilità con pro-cinetici, supporto nutrizionale (sondino PEG o nutrizione parenterale).
- Insufficienza respiratoria: supporto ventilatorio non invasivo o invasivo secondo le necessità; non somministrare ossigeno in assenza di supporto ventilatorio
Il trattamento sintomatico va rivalutato periodicamente, con un approccio centrato sul paziente e il coinvolgimento di un team esperto.
Trattamenti patogenetici (integratori e cofattori)
Un numero crescente di pazienti riceve integratori nutrizionali e cofattori, con l’obiettivo di sostenere la funzione mitocondriale. Questi trattamenti, pur non essendo curativi, possono migliorare i sintomi, la tolleranza allo sforzo e la qualità della vita. L’efficacia è variabile da paziente a paziente, ma la tollerabilità è generalmente buona.
I principali supplementi includono:
| Principio attivo | Meccanismo d’azione | Indicazioni cliniche principali |
| Coenzima Q10 (ubichinone) a basse dosi | Antiossidante e trasportatore di elettroni mitocondriale | Miopatia, deficit complesso I-III, KSS, deplezione mtDNA |
| Coenzima Q10 a alte dosi | Antiossidante e trasportatore di elettroni mitocondriale | Deficit primario di sintesi del Coenzima Q10 |
| Riboflavina (Vit. B2) | Precursore di FMN e FAD; supporto ai complessi I e II | ACAD9, ETFDH, RR-MADD, difetti mitocondriali non classificati |
| Tiamina (Vit. B1) | Cofattore della piruvato deidrogenasi | Sindrome di Leigh, difetto PDH, mutazioni SLC19A3 |
| Carnitina | Trasporto acidi grassi nei mitocondri | Miopatie, deficit secondari, supporto energetico |
| L-Arginina e Citrullina | Supporto vascolare, vasodilatazione | Episodi simil-ictali in MELAS |
| NADH / Niacina / NR / NMN | Precursori del NAD⁺, essenziali per il metabolismo energetico | Fatica cronica, sindromi da deplezione |
| Vitamine antiossidanti (C, E) | Neutralizzazione dello stress ossidativo | Supporto generico, sindromi encefalopatiche |
| Acido alfa-lipoico | Cofattore nei complessi mitocondriali e antiossidante | In combinazione con altre terapie, nei disordini neurodegenerativi |
CoQ10: può migliorare la produzione di ATP, ridurre lo stress ossidativo e stabilizzare la funzione mitocondriale. Gli effetti sono più marcati se iniziato precocemente. E’ soprattutto efficace nei deficit primari di Q10.
Riboflavina: ha dimostrato di migliorare forza muscolare, tolleranza allo sforzo e riduzione del lattato, specialmente nei pazienti con mutazioni note.
Tiamina: utile nelle encefalopatie, difetti del metabolismo del piruvato e mutazioni che interferiscono con il trasporto intracellulare della vitamina.
Carnitina: migliora la resistenza allo sforzo, anche in pazienti con livelli normali. L’odore corporeo alterato è un effetto collaterale non pericoloso.
Questi trattamenti sono spesso combinati in “cocktail mitocondriali” personalizzati, basati su esperienza clinica e risposta individuale.
Farmaci riposizionati e molecole sperimentali
Negli ultimi anni, la ricerca sulle malattie mitocondriali ha identificato diverse molecole già in commercio per altre patologie che potrebbero offrire benefici anche in ambito mitocondriale. Questo approccio, noto come drug repurposing (riposizionamento terapeutico), consente di abbreviare i tempi di sviluppo e di valutare rapidamente efficacia e sicurezza in nuove indicazioni.
Caratteristiche e vantaggi del riposizionamento
- Farmaci già noti per sicurezza e farmacocinetica;
- Tempi più brevi per la sperimentazione;
- Uso off-label possibile in contesti controllati e su base compassionevole.
| Principio attivo | Meccanismo d’azione | Stato clinico |
| Sildenafil | Vasodilatatore, migliora perfusione | Studio multicentrico |
| DCA | Attiva PDH | Off-label; tra gli effetti collaterali neuropatia periferica su base tossica |
| EPI-743 | Antiossidante mitocondriale | Trial sindrome di Leigh |
| Bezafibrato | Agonista PPAR | Studi sperimentali |
| Sonlicromanol (KH176) | Modulatore redox | In sviluppo clinico |
| Omaveloxolone | Attiva NRF2 | Studi in corso |
| Resveratrolo | Polifenolo naturale | Sperimentale |
Nota
Questa è solo una panoramica generale. Se hai bisogno di approfondire o di essere indirizzato ad un centro specializzato, contatta Mitocon al +39 340 7569156 o scrivi a info@mitocon.it
Contenuto realizzato con il contributo scientifico della Prof.ssa Serenella Servidei
Idebenone è un analogo sintetico del coenzima Q10, approvato in Europa per il trattamento della LHON (Leber Hereditary Optic Neuropathy) nei pazienti in fase iniziale della malattia, in particolare quelli portatori della mutazione m.11778G>A del gene MT-ND4, la più comune tra le mutazioni associate a LHON.
Meccanismo d’azione
- migliora il flusso energetico cellulare;
- riduce lo stress ossidativo che danneggia le cellule gangliari della retina.
A differenza delle terapie geniche come il lenadogene nolparvovec, idebenone non corregge il difetto genetico, ma compensa parzialmente la disfunzione biochimica mitocondriale.
Efficacia clinica
Secondo una meta-analisi pubblicata nel 2025 (Newman et al.), idebenone ha dimostrato un recupero visivo in circa il 42% dei pazienti trattati (almeno in un occhio), rispetto al 22% della storia naturale e al 69% con terapia genica.
L’efficacia di idebenone è maggiore quando:
- il trattamento è avviato entro 1 anno dall’esordio visivo;
- il paziente presenta residuo di funzione visiva (non completamente cieco);
- la terapia è proseguita per almeno 12 mesi.
Sicurezza e tollerabilità
Idebenone è generalmente ben tollerato, con basso profilo di eventi avversi. Gli effetti collaterali più comuni sono disturbi gastrointestinali lievi e cefalea.
Limiti del trattamento
- Non tutti i pazienti rispondono al trattamento;
- L’efficacia tende a essere modesta e variabile;
- Non è indicato nei pazienti con cecità bilaterale completa da oltre 1 anno.
Posizionamento terapeutico
Idebenone è ad oggi l’unico farmaco approvato da AIFA per il trattamento della LHON. Tuttavia, per i pazienti non rispondenti o con diagnosi tardiva, permane un bisogno clinico insoddisfatto, che potrebbe essere colmato da approcci come la terapia genica.
Nota: in Italia, l’idebenone è disponibile tramite prescrizione specialistica e può essere fornito dal SSN per pazienti con LHON all’esordio, secondo i criteri previsti dal piano terapeutico.
Originariamente sviluppato per il trattamento della disfunzione erettile e dell’ipertensione polmonare, il sildenafil ha mostrato un potenziale beneficio nei pazienti con malattie mitocondriali, in particolare in alcune forme encefalopatiche come la Sindrome di Leigh in studi compassionevoli off-label condotti in Germania e in Italia.
Uno studio internazionale multicentrico (SIMPATHIC) é ora in preparazione per valutare gli effetti del sildenafil in pazienti pediatrici e adulti con encefalopatia mitocondriale dovuta a mutazioni nel gene mitocondriale MT-ATP6. Studi compassionevoli off-label hanno evidenziando miglioramenti in:
- Perfusione cerebrale (valutata con imaging funzionale);
- Performance motoria e resistenza;
- Qualità della vita nei pazienti con forme progressive.
Il sildenafil ha ottenuto la designazione di farmaco orfano (ODD) da parte dell’EMA per il trattamento della Sindrome di Leigh. Attualmente il sildenafil può essere utilizzato off-label, in contesti clinici selezionati e monitorati.
Per approfondimenti visita:
https://doi.org/10.1101/2025.05.15.25325571
Contenuto realizzato con il contributo scientifico del Prof. Alessandro Prigione
- Dicloroacetato (DCA): attiva la piruvato deidrogenasi, potenzialmente utile in caso di acidosi lattica, ma non dimostrati chiari benefici clinici. Rischio di sviluppare neuropatia periferica su base tossica.
- EPI-743 (vatiquinone): derivato della vitamina E con effetti redox. Studi in bambini con Leigh e altre encefalopatie.
- Acipimox: stimola la biogenesi mitocondriale via NAD⁺.
- Resveratrolo, AICAR, bezafibrato: molecole naturali o farmacologiche che agiscono su vie come AMPK e PPAR.
- KH176 (sonlicromanol): modulatore redox, attivo sui sintomi neurologici e sulla fatica. In fase avanzata di studio.
Le terapie avanzate rappresentano uno dei filoni più promettenti nella ricerca contro le malattie mitocondriali. Sebbene molte di queste strategie siano ancora in fase sperimentale, alcune hanno già mostrato risultati clinici significativi, soprattutto in sottogruppi selezionati di pazienti.
Terapia genica
La terapia genica mira a correggere direttamente il difetto genetico responsabile della malattia. Nelle malattie mitocondriali causate da mutazioni nel DNA nucleare, questa strategia si basa sull’introduzione di una copia sana del gene tramite un vettore virale (come AAV). Per le mutazioni mitocondriali (mtDNA), sono in fase preclinica approcci innovativi basati su editing RNA o su vettori speciali.
Lenadogene nolparvovec è una terapia genica specificamente progettata per la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) associata alla mutazione m.11778G>A del gene mitocondriale MT-ND4.
Come funziona
La terapia introduce una copia funzionante del gene ND4 all’interno delle cellule retiniche, attraverso un vettore virale AAV2. Questo consente il ripristino parziale della funzione mitocondriale e della produzione di energia (ATP) nei neuroni del nervo ottico.
Stato regolatorio
- Non approvato in Europa: la domanda di autorizzazione all’EMA è stata ritirata volontariamente dal produttore;
- Nonostante ciò, la terapia continua a essere disponibile in alcuni Paesi tramite uso compassionevole o programmi di accesso anticipato.
- Ha ottenuto la designazione di farmaco orfano (ODD) in Europa e in USA
Evidenze cliniche
Gli studi clinici internazionali hanno evidenziato un recupero visivo clinicamente significativo in circa il 69% dei pazienti trattati, con beneficio visivo anche nell’occhio non trattato. Il beneficio è maggiore nei pazienti trattati entro 12 mesi dall’esordio e con residuo visivo.
Sicurezza
- Generalmente ben tollerato.
- Effetti avversi locali possibili (infiammazione oculare, aumento della pressione intraoculare), ma nella maggior parte dei casi transitori e gestibili.
Posizionamento clinico
- Rappresenta una opzione terapeutica avanzata, in particolare per pazienti giovani, con mutazione m.11778G>A, esordio recente e funzione visiva residua.
- Può essere valutata anche nei pazienti non responsivi all’idebenone.
Le terapie geniche e RNA-based rappresentano una delle aree più promettenti della ricerca per le malattie mitocondriali. Si tratta di strategie mirate a correggere direttamente i difetti genetici attraverso l’introduzione di copie funzionanti dei geni o il silenziamento selettivo di RNA mitocondriali mutati. Molte di queste tecnologie sono ancora in fase preclinica o in studi clinici iniziali.
| Tipo di approccio | Target | Stato attuale |
| Terapia genica classica | Mutazioni nel DNA nucleare | Studi su geni come OPA1, POLG |
| Terapie RNA-based | RNA mitocondriale (mtRNA) | Strategie di interferenza mirata (siRNA, ASO) |
| Terapia genica per LHON (ND4) | MT-ND4 (mutazione m.11778G>A) | In fase clinica (lenadogene nolparvovec) |
Approfondimento: Terapie geniche e RNA-based
- OPA1: studi preclinici con terapia genica in modelli di atrofia ottica.
- POLG: target in patologie da deplezione del DNA mitocondriale.
- mtRNA targeting: uso di oligonucleotidi antisenso (ASO) per silenziare RNA mutati.
- Lenadogene nolparvovec: terapia genica per LHON con dati clinici promettenti.
La TK2d è una rara malattia mitocondriale causata da mutazioni nel gene TK2, che compromette la funzione di un enzima fondamentale per la sintesi del DNA mitocondriale. Senza TK2 funzionante, le cellule non riescono a produrre i mattoncini (nucleosidi) necessari a mantenere un livello sufficiente e di qualità adeguata di DNA mitocondriale, essenziale per la produzione di energia. Questo provoca una progressiva perdita di forza muscolare e, nelle forme più gravi, insufficienza respiratoria e compromissione di altre funzioni vitali.
La terapia con nucleosidi mira a compensare il difetto enzimatico fornendo dall’esterno due nucleosidi fondamentali: deossitimidina (dT) e deossicitidina (dC). Questi precursori possono essere utilizzati dalle cellule per rigenerare il DNA mitocondriale anche in assenza di un enzima TK2 attivo.
In cosa consiste la terapia
La terapia si basa sulla somministrazione orale quotidiana di dT e dC, in proporzioni e dosaggi specifici, stabiliti in base al peso corporeo e alla tolleranza individuale.
Questi nucleosidi entrano nelle cellule, raggiungono i mitocondri e aiutano a ristabilire i livelli di DNA mitocondriale. In pratica, la terapia non corregge il difetto genetico, ma sono un supplemento fondamentale per evitare le conseguenze della malattia migliorando la capacità delle cellule di produrre energia.
Evidenze pre-cliniche e cliniche
Numerosi studi pre-clinici (Garone et al 2014, Lopez-Gomez et al, 2017) e clinici (Domínguez-González et al., 2019), hanno mostrato che la terapia con nucleosidi:
- migliora la funzione motoria e respiratoria, soprattutto se iniziata precocemente;
- può stabilizzare o rallentare la progressione della malattia;
- ha un profilo di sicurezza favorevole;
- può migliorare significativamente la qualità e la durata della vita, anche in bambini con forme infantili gravi.
L’efficacia è maggiore quanto prima viene avviato il trattamento, sottolineando l’importanza di una diagnosi precoce.
Stato regolatorio e accesso
La terapia con nucleosidi, il cui nome commerciale è KYGEVVI® (doxecitine e doxribtimine), è attualmente approvata negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration (FDA) e nell’Unione Europea dalla Commissione Europea per il trattamento di pazienti con deficit di timidina chinasi 2 (TK2d) con esordio dei sintomi entro i 12 anni. L’autorizzazione europea è stata concessa in “circostanze eccezionali”, una procedura prevista per farmaci destinati a malattie rare, per le quali non è possibile raccogliere dati completi secondo i criteri standard, ma che rispondono a un importante bisogno terapeutico non soddisfatto.
Meccanismo d’azione
KYGEVVI® agisce fornendo nucleosidi (deossicitidina e deossitimidina) che contribuiscono a ripristinare il DNA mitocondriale nel muscolo scheletrico, migliorandone la funzione. Lo sviluppo di KYGEVVI® è stato supportato dal programma PRIME (PRIority MEdicines) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), che offre un supporto scientifico e regolatorio precoce ai farmaci con potenziale di rispondere a bisogni clinici insoddisfatti.
Effetti collaterali e monitoraggio
In genere, la terapia è ben tollerata. Gli effetti collaterali più comuni sono:
- disturbi gastrointestinali (diarrea);
- raramente, aumento di enzimi epatici.
È importante effettuare controlli regolari (esami ematochimici, funzionalità epatica, renale e muscolare) durante il trattamento per monitorarne l’efficacia e la sicurezza oltre che delle scale di valutazione della funzione motoria per verificare il recupero della forza muscolare.
Considerazioni etiche e cliniche
La terapia con nucleosidi rappresenta una delle prime terapie mirate sviluppate per una malattia mitocondriale, con un meccanismo razionale basato sulla patogenesi molecolare. È un esempio concreto di medicina personalizzata applicata alle malattie rare. Resta fondamentale garantire un accesso equo e tempestivo alla terapia nei diversi Paesi, tra cui l’Italia, e continuare a raccogliere dati nel lungo periodo.
Attualmente in Italia, i pazienti candidati accedono alla terapia tramite programmi di uso compassionevole, presso centri di riferimento come Bologna (Prof.ssa Caterina Garone) e Roma (Dr.ssa Daria Diodato).
Contenuto realizzato con il contributo scientifico della Prof.ssa Caterina Garone
