Le malattie mitocondriali possono coinvolgere diversi tessuti, organi e apparati. I sistemi più frequentemente interessati sono l’apparato muscolare e il sistema nervoso centrale e periferico, ma possono essere coinvolti, con variabile gravità di interessamento e in diverse combinazioni, anche le vie visive e uditive, il sistema gastroenterico, i reni, il sistema endocrino, il sistema cardiocircolatorio e il sistema ematopoietico.

Il muscolo scheletrico e il nervo periferico sono spesso colpiti in caso di malattia mitocondriale. Il coinvolgimento del tessuto muscolare scheletrico si manifesta con la comparsa di intolleranza all’esercizio e debolezza, generalmente lieve all’inizio e aggravantesi nel tempo. In alcuni casi può verificarsi mioglobinuria. La mioglobinuria è la comparsa di mioglobina (una proteina pigmentata del muscolo) nelle urine dopo sforzi di intensità tale da provocare sofferenza nel muscolo e, di conseguenza, danneggiarlo. In questo caso è importante controllare la funzionalità renale, in quanto la mioglobina può causare insufficienza renale acuta, condizione medica molto pericolosa.

I muscoli più frequentemente coinvolti sono quelli della palpebra e dell’occhio. La debolezza di questi muscoli si manifesta con oftalmoparesi e ptosi palpebrale. Queste manifestazioni sono tipiche della PEO, della KSS, della SANDO, ma possono essere presenti anche in altri quadri fenotipici (sindrome di Leigh, MELAS, ecc).

Come già detto, a carico del sistema nervoso periferico l’insorgenza di neuropatia dovuta al deficit energetico si manifesta con comparsa di debolezza, perdita dei riflessi profondi, dolori e alterazioni della termoregolazione, della sudorazione, della regolazione pressoria. La neuropatia può essere presente in molte delle malattie mitocondriali (NARP, MELAS, MNGIE, ecc).

Oltre al muscolo scheletrico, uno dei sistemi più spesso interessati dalle malattie mitocondriali è il sistema nervoso centrale, con molte possibili manifestazioni. Queste possono comprendere epilessia, episodi simili a ictus, incoordinazione motoria, spasticità e demenza.

Le malattie mitocondriali associate a compromissione cognitiva includono la MELAS, la KSS, la sindrome di Leigh e molte altre. All’esordio della malattia il coinvolgimento cognitivo può essere parziale, manifestandosi con specifici deficit cognitivi, in particolare nel ragionamento astratto, nella memoria verbale, nella memoria visiva, nel linguaggio (sia nelle parole che nella fluenza del discorso), nelle funzioni esecutive o costruttive, nel calcolo, nell’attenzione e nelle funzioni visivo-spaziali.

Le funzioni cognitive e le abilità intellettive possono declinare da un iniziale deficit focale selettivo a una vera e propria demenza. Per demenza si intende una compromissione della memoria cronica e disabilitante, che coinvolge almeno una delle funzioni cognitive, determinando un’incapacità di riflettere e/o giudicare. Possono essere coinvolte, tra le funzioni cognitive, la memoria, il linguaggio, l’orientamento spazio-temporale, le abilità prassiche (cioè la capacità di eseguire movimenti finalizzati al raggiungimento di un risultato o di un obiettivo), il pensiero astratto, la capacità di risolvere problemi.

Possono associarsi alla demenza anche cambiamenti nella personalità. Sono state individuate mutazioni patogenetiche nel mtDNA di alcuni pazienti con disturbi cognitivi, ma si sa ancora troppo poco su come in effetti il difetto genetico e la conseguente compromissione della respirazione cellulare possano contribuire all’espressione di alterazioni cognitive, come la compromissione nell’apprendimento e nella memoria.

E’ stato ipotizzato un coinvolgimento dei mitocondri anche nella patogenesi di alcuni disturbi psichiatrici come la depressione, la schizofrenia e il disturbo bipolare. Sono stati osservati, ad esempio, casi di comorbidità tra MELAS e disturbo bipolare o schizofrenia. Episodi depressivi maggiori sono stati descritti in casi di PEO. Tuttavia, l’associazione tra disordine della funzione dei mitocondri e presenza di uno di questi disturbi è ancora da definire con certezza.

Mutazioni del mtDNA che si accumulano con l’età possano essere connesse ad alterazioni nei meccanismi della produzione di energia della cellula e nella formazione di radicali liberi dell’ossigeno, determinando danno cellulare. Alcune fra le malattie neurodegenerative più frequenti sono la malattia di Parkinson, la malattia di Alzheimer e la sclerosi laterale amiotrofica.

La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da tremore di riposo, ipertono di tipo plastico e rallentamento motorio (“bradicinesia”). Sebbene la causa della malattia di Parkinson sporadica ancora non sia chiarita, la disfunzione mitocondriale e lo stress ossidativo, fra loro strettamente collegati, potrebbero avere una certa importanza nei processi neurodegenerativi.

Negli ultimi anni, molti studi hanno sottolineato il ruolo dello stress ossidativo e della disfunzione mitocondriale. Numerosi studi hanno riportato un deficit dell’attività respiratoria mitocondriale, in particolare nel complesso I.

Delezioni del mtDNA sembrano essere responsabili dell’alterata respirazione cellulare osservata nella malattia di Parkinson. In alcuni casi, anomalie genetiche mitocondriali sembrano direttamente in grado di causare la malattia. Sindromi parkinsoniane sono state associate a riarrangiamenti su larga scale del mtDNA. Inoltre, l’associazione di parkinsonismo e mutazione nel gene POLG1 è stata descritta in alcune famiglie, suggerendo che questo gene possa essere causare alcune delle forme monogeniche di malattia di Parkinson. Mutazioni puntiformi del mtDNA (A1555G, A8344G e T1095C) sono state raramente associate a sindromi parkinsoniane, generalmente come parte di disturbi multisistemici, es. con sordità neurosensoriale e neuropatia.

Nei pazienti con malattia di Parkinson è particolarmente importante sospettare la presenza di una disfunzione mitocondriale sottostante, in particolare in presenza di segni o sintomi aggiuntivi indicativi di malattia mitocondriale, come ptosi palpebrale, limitazione dei movimenti oculari, debolezza muscolare, affaticabilità precoce, neuropatia, atassia, diabete, cardiomiopatia, ipoacusia neurosensoriale.

 

La malattia di Alzheimer è la forma di demenza più comune nell’anziano ed è una malattia neurodegenerativa progressiva caratterizzata da irreversibile perdita di neuroni, soprattutto a livello della corteccia cerebrale e dell’ippocampo. Il ruolo dei mitocondri nell’eziologia di questa patologia resta ancora da definire, ma alcuni studi hanno evidenziato anomalie nei mitocondri di pazienti affetti da malattia di Alzheimer, sia morfologiche sia funzionali. Gli studi molecolari non hanno però evidenziato mutazioni che potessero essere considerate causali di malattia. Anche gli studi sugli aplogruppi mitocondriali non hanno fornito risultati definitivi.

La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni di moto. La maggior parte dei casi è rappresentata da forme sporadiche, mentre una percentuale inferiore al 10% dei casi è di origine familiare. Le cause, anche in questo caso, sono sconosciute. È stato ipotizzato che una disfunzione mitocondriale e lo stress ossidativo possano essere coinvolti. Sono stati inoltre descritti tre casi in cui una mutazione del mtDNA si è rivelata responsabile della malattia. Anche riguardo questa patologia sono stati indagati gli aplogruppi mitocondriali, con risultati non conclusivi.

Il circolo vizioso fra mutazioni del mtDNA, disfunzione della catena respiratoria e stress ossidativo (fattori che in ultima analisi innescano la morte cellulare) potrebbe rappresentare un importante fattore di progressione di condizioni associate a disfunzione mitocondriale, come le malattie neurodegenerative e l’invecchiamento stesso. È auspicabile che questo circolo vizioso possa in futuro rappresentare un utile target farmacologico.

Le manifestazioni possibili di malattia mitocondriale includono cataratta, retinopatia e neuropatia ottica (neuropatia ottica ereditaria di Leber e neuropatia ottica autosomica dominante).

Per un approfondimento sulla neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), visitare la pagina dedicata.

 

Una forma di neuropatia ottica autosomica dominante (ADOA) è causata da mutazioni nel gene OPA1, che codifica un proteina necessaria per la fusione e la fissione mitocondriale (i mitocondri non sono organelli statici, ma all’opposto vanno continuamente incontro a fusione e a divisione, in base alle richieste energetiche della cellula del momento). A tale quadro possono associarsi varie forme di encefalomiopatia con delezioni multiple del mtDNA. L’ADOA è caratterizzata da perdita della visione centrale lentamente progressiva, bilaterale, a esordio in età infantile e progressione variabile nell’età adulta.

 

Per quanto riguarda il coinvolgimento della retina nelle malattie mitocondriali, si ritiene che il genoma mitocondriale possa avere un ruolo nello stress ossidativo a questo livello, in grado di portare, con l’avanzare dell’età, a degenerazione della retina.

La retina è la membrana più interna dell’occhio, in cui sono presenti le cellule sensibili alla luce (fotorecettori, cioè i coni e i bastoncelli). I coni, responsabili della visione “a colori”, sono presenti maggiormente in una zona centrale della retina detta fovea. Questa differente densità di fotorecettori è responsabile della visione nitida nel punto di fissazione e della visione sfumata e poco definita nella zona periferica del campo visivo. Le fibre nervose che trasportano le informazioni visive convergono verso il centro della retina, nella cosiddetta “papilla ottica”, e di qui costituiscono il nervo ottico che si dirige verso il cervello. L’esame per misurare lo spessore e per vedere la forma della retina (con una luce polarizzata) è la tomografia ottica a coerenza di fase (OCT).

Anomalie delle retina con atrofia dell’epitelio pigmentato sono presenti nella maggior parte dei pazienti con mutazione A3243G del mtDNA e sono state riportate anche nella KSS, nella PEO e nella LHON. L’epitelio pigmentato retinico è lo strato di cellule pigmentate all’esterno della retina neurosensoriale che nutre le cellule visive retiniche. Anche in soggetti non affetti da malattia mitocondriale in senso stretto è stata osservata un’associazione fra retinopatia età-correlata e polimorfismi del mtDNA (varianti genetiche non in grado di causare direttamente malattia, ma che potrebbero associarsi ad aumentato stress ossidativo e sfumate modificazioni della capacità di produrre energia da parte dei mitocondri).

La principale manifestazione renale delle malattie mitocondriali è la disfunzione tubulare, che può portare a insufficienza renale con necessità di dialisi, situazione che si può verificare in numerose sindromi mitocondriali (es. KSS, sindrome di Pearson, sindrome di Leigh).

Il tubulo renale è un tessuto metabolicamente molto attivo, che necessita di una continua produzione di energia per il riassorbimento dei diversi soluti dalle urine. Per tale motivo, a questo livello esistono cellule riccamente stipate di mitocondri. In caso di malattia mitocondriale, il tubulo renale può andare incontro ad alterazioni della normale funzionalità.

 

La manifestazione renale più comune è a carico del tubulo prossimale del rene, esitando nella sindrome di Fanconi. Questa consiste in un disturbo della funzionalità renale, caratterizzato dalla perdita della normale funzione di “filtraggio” del tubulo renale. In questo modo, sostanze chimiche che normalmente vengono riassorbite dal rene vengono perse nelle urine, alterando il normale bilancio degli acidi corporei. Questo disturbo richiede interventi volti al riequilibrio elettrolitico.

Altri disturbi, osservati più raramente, possono verificarsi a carico dei glomeruli renali, determinando una sindrome nefrosica difficilmente trattabile.

Il rene è inoltre il bersaglio principale degli episodi di rabdomiolisi con liberazione massiva di mioglobina nel sangue.

Il diabete mellito costituisce uno dei maggiori problemi di salute pubblica nel mondo industrializzato, colpendo circa il 7% della popolazione. Difetti genetici che alterano la funzione delle cellule beta (le cellule del pancreas endocrino adibite alla produzione di insulina, l’ormone che abbassa i livelli di glucosio nel sangue consentendo un deposito di energie nei tessuti) sono responsabili di una piccola ma significativa percentuale dei casi di diabete. Più di 150 mutazioni di questo genere sono state fino a oggi descritte, tutte con un fenotipo comune (l’intolleranza al glucosio).

L’associazione fra malattia mitocondriale e diabete è ben definita per la mutazione puntiforme A3243G del mtDNA (la stessa responsabile della MELAS), che potrebbe spiegare fino al 3% di tutti i casi di diabete, almeno in alcune popolazioni.

Il diabete può essere presente anche in associazione ad altre mutazioni puntiformi del mtDNA (in particolare in quelle che colpiscono i tRNA, es. la mutazione T14709C) e in caso di delezioni singole del mtDNA. Anche mutazioni nucleari di geni codificanti per proteine necessarie per la replicazione e stabilità del mtDNA (che presenta in questo caso delezioni multiple) sono state identificate nel “diabete mitocondriale”.

Come già notato, la più comune associazione fra diabete e mtDNA riguarda la mutazione A3243G, ma altri genotipi sono possibili (es. C12258A e T14709TC). L’età di esordio del diabete è simile nei pazienti con differenti mutazioni del mtDNA (mediamente intorno ai quarant’anni).

La necessità di un buon controllo della glicemia e dello screening per le complicanze del diabete è necessaria in tutti i pazienti, indipendentemente dal genotipo specifico. Tutti i genotipi di “diabete mitocondriale” mostrano una graduale progressione verso la necessità di terapia insulinica, parallela al progressivo declino della funzione delle cellule beta che si ritiene colpisca questi pazienti e che sarebbe legato alla disfunzione mitocondriale e allo stress ossidativo (fattori che potrebbero avere un ruolo anche nelle forme di diabete non strettamente mitocondriali, in cui si verrebbe a creare una interazione sfavorevole fra dieta, stile di vita e predisposizione genetica). La dieta (elevato introito calorico, grassi alimentari, ridotta assunzione di antiossidanti) e lo stile di vita (abitudini sedentarie, fumo) hanno un ruolo nella comparsa o meno del diabete nei pazienti con mutazione mitocondriale (predisposizione genetica).

Il diabete è senza dubbio la principale manifestazione endocrinologica delle malattie mitocondriali. Altri disturbi da considerare nel paziente mitocondriale sono l’ipotiroidismo e l’ipoparatiroidismo. Inoltre, una delle più rare e meno conosciute fra le malattie mitocondriali (oltre che la prima descritta), la sindrome di Luft, entra in diagnosi differenziale con l’ipertiroidismo, essendo caratterizzata da aumentata attività metabolica con sudorazione e dimagrimento.

I difetti del genoma mitocondriale causano un gruppo eterogeneo di malattie, che comprende anche la cardiomiopatie mitocondriali. Il possibile coinvolgimento del cuore deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con malattia mitocondriale.

Disturbi di conduzione atrio-ventricolare sono frequenti nella KSS. In particolare, possono essere presenti blocchi di branca e blocco atrio-ventricolare, frequente causa di morte in questi pazienti (l’impianto di un pace-maker, dove indicato, può essere salvavita).

L’ipertrofia settale asimmetrica, associata ad alterazione motorie parietali, è stata riportata nella MERRF, e può progredire fino a una forma di cardiomiopatia dilatativa.

L’ipertrofia simmetrica del ventricolo sinistro con o senza alterazioni motorie parietali è stata invece osservata nella MELAS. Anche la prevalenza della sindrome di Wolff-Parkinson-White fra i pazienti con MELAS, o comunque con mutazione A3243G, sembra essere molto più alta rispetto alla popolazione generale e può manifestarsi prima dei sintomi neurologici. In questo gruppo di pazienti è perciò è importante considerare questo disturbo di conduzione, che può portare a morte cardiaca improvvisa.

Un cardiologo che valuta un paziente per disturbi di conduzione, ipertrofia del ventricolo sinistro o cardiomiopatia dilatativa dovrebbe tenere in considerazione le possibili diagnosi di KSS, MELAS e MERRF, indagando la presenza di mioclono, epilessia, atassia cerebellare, atrofia muscolare e aumento dell’acido lattico (MERRF); bassa statura, epilessia, emiparesi, emianopsia, cecità corticale e diabete (MELAS); oftalmoparesi, ptosi palpebrale, retinopatia pigmentosa e atassia cerebellare (KSS).

Anche nei pazienti con PEO isolata da delezioni su larga scala del mtDNA i disturbi di conduzione e una disfunzione subclinica del ventricolo sinistro sono frequenti, ma devono essere ulteriormente investigati con studi specifici.

A causa del possibile coinvolgimento cardiaco nei pazienti con malattia mitocondriale, è evidente l’importanza di uno screening cardiologico completo, che comprenda anche un ecocardiogramma, da praticarsi almeno annualmente prima della comparsa di eventuali manifestazioni cardiologiche e in seguito più frequentemente in base all’indicazione cardiologica.

Nella genesi di un tumore si ritiene siano implicati geni che vengono divisi in due categorie: oncogeni e oncosoppressori. I geni oncosoppressori codificano per proteine che limitano la crescita cellulare e impediscono alle cellule di diventare maligne. I geni oncogeni invece codificano per proteine che favoriscono la perdita del controllo della crescita cellulare e la conversione alla malignità.

È stato provato che gli oncogeni e gli oncosoppressori non solo sono determinanti per la crescita e il tipo di tumore, ma possono anche determinare alterazioni nel metabolismo della cellula affetta. Le cellule neoplastiche consumano elevate quantità di glucosio. È stata osservata in alcune cellule tumorali un’aumentata attività di due enzimi. Uno di questo, l’esochinasi, è un enzima determinante per l’inizio della glicolisi. Il secondo, chiamato esochinasi II, è localizzato a livello della membrana esterna dei mitocondri, e sembra che sia coinvolto sia per procurare un accesso più rapido all’ATP prodotta nel mitocondrio, sia per proteggere la via glicolitica attiva dall’azione dell’enzima limitante glucosio-6-fosfatasi.

Sebbene non sia confermato che l’aumentato tasso di metabolismo glicolitico aerobio abbia un ruolo fondamentale nella crescita della cellula tumorale, si è ipotizzato che i cambiamenti nel metabolismo mitocondriale possano conferire comunque un vantaggio alle cellule tumorali di crescere.

Mentre deve ancora essere provato il ruolo delle mutazioni a carico del mtDNA nella genesi dei tumori, alcune mutazioni a carico di geni nucleari che codificano per enzimi mitocondriali pare predispongano alla genesi di alcuni tipi di neoplasia.

In particolare, mutazioni a carico del gene per la succinato deidrogenasi, il secondo complesso della catena respiratoria mitocondriale, sembrano implicate nell’insorgenza di tumori ereditari come il paraganglioma. Questo è un raro tumore, nella maggior parte dei casi benigno, a carico delle cellule neuroendrocrine dei paragangli, piccole formazioni localizzate a livello del collo, del cranio (in particolare lungo il decorso di alcuni nervi situati nell’orecchio medio, alla base del cranio e lungo la carotide), addome e torace. Molti casi familiari sono causati da mutazioni nei geni che codificano per le subunità della succinato deidrogenasi.