TOTALE FONDI STANZIATI
DURATA PROGETTO
Responsabile del progetto
Dott.ssa Alessia Indrieri
Researcher / Group Leader – Institute for Genetic and Biomedical Research (IRGB), CNR
Group Leader – Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)
Contesto e razionale scientifico
Le neuropatie ottiche mitocondriali sono un gruppo di malattie ereditarie rare che provocano la degenerazione delle cellule gangliari della retina e dei loro assoni, determinando la perdita progressiva della vista. Tra queste, le forme più comuni sono:
– Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber (LHON)
– Atrofia Ottica Autosomica Dominante (ADOA)
L’ADOA è dovuta a mutazioni del gene OPA1, localizzato nella membrana mitocondriale interna, fondamentale per la fusione mitocondriale e la produzione di energia cellulare. La malattia può manifestarsi con un ampio spettro clinico, dalla riduzione moderata della vista alla cecità, e nel 20% dei casi con manifestazioni extraoculari (ADOA-plus), che includono sordità neurosensoriale, miopatia e neuropatia periferica.
Attualmente non esistono terapie risolutive per queste malattie. Le strategie geniche classiche mirate alla singola mutazione presentano limiti di applicabilità, spingendo la ricerca verso approcci più ampi che agiscano su meccanismi comuni alla patologia.
Obiettivo e approccio del progetto
Il progetto mira a testare una nuova strategia basata sulla modulazione di microRNA neuronali (miR-181a/b), piccoli RNA non codificanti che regolano processi chiave del metabolismo mitocondriale.
– È stato sviluppato un vettore virale ingegnerizzato capace di trasportare una molecola denominata miR-181 a/b sponge, che funge da “spugna” sequestrando i microRNA miR-181a/b e riducendone l’attività.
– Questa modulazione ha dimostrato, in modelli di LHON, di proteggere le cellule gangliari della retina e migliorare la funzione visiva, indipendentemente dalla mutazione causale.
– L’attuale fase del progetto si concentra sull’applicazione della stessa strategia all’ADOA.
Stato di avanzamento
Nei primi 12 mesi di attività sono stati compiuti diversi passi chiave:
– Modelli cellulari:
• Generazione di cellule simili a neuroni carenti della proteina OPA1.
• Trattamento con miR-181 a/b sponge che ha mostrato miglioramento della frammentazione mitocondriale e protezione delle cellule dalla morte cellulare.
– Modelli murini:
• Avvio degli esperimenti su cellule derivate da topi carenti di OPA1 per confermare i risultati osservati nei modelli cellulari umani.
Prossimi passi
Il progetto prevede ora:
1. Caratterizzazione del modello animale per verificare la progressione della neuropatia ottica e la fedeltà rispetto alla patologia umana.
2. Test in vivo del miR-181 a/b sponge per valutare la capacità di preservare la funzione visiva nei topi affetti da ADOA.
3. Sviluppo di modelli basati su cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da pazienti portatori di varianti OPA1, inclusi quelli con fenotipo ADOA-plus, per testare la terapia in un contesto personalizzato e clinicamente rilevante.
Impatto atteso
Se confermata, questa strategia potrebbe offrire un approccio terapeutico innovativo e non mutazione-specifico per le neuropatie ottiche mitocondriali, aprendo la strada a trattamenti più ampiamente applicabili anche ad altre patologie neurodegenerative mitocondriali.