Deficit di ATPasi mitocondriale: risultati dello studio internazionale di storia naturale

Riportiamo in questo articolo i risultati di uno studio internazionale che ha analizzato per la prima volta in modo sistematico e approfondito la storia naturale del deficit di ATPasi mitocondriale, una malattia genetica rara legata a mutazioni nei geni MT-ATP6 e MT-ATP8.

Questo studio è nato dal desiderio di offrire a pazienti, famiglie e clinici un quadro più chiaro e aggiornato della malattia: come si manifesta, come evolve nel tempo e quali sono i rischi e le complicazioni più frequenti. Comprendere questi aspetti è essenziale per identificare pazienti ed indirizzarli alla diagnosi in un centro specialistico e migliorarne la gestione clinica quotidiana. Inoltri, i risultati sono essenziali per pianificare studi clinici con terapie sperimentali.

Inquadramento clinico e genetico

I geni MT-ATP6 e MT-ATP8 producono due componenti fondamentali dell’enzima ATP sintetasi, che serve a generare l’energia necessaria alle cellule per funzionare. Quando questi geni sono mutati, le cellule – soprattutto quelle ad alta richiesta energetica, come quelle del cervello, dei muscoli, del cuore e degli occhi – faticano a svolgere le loro funzioni.

Questa condizione, nota come deficit dell’ATPasi mitocondriale, può manifestarsi in modo molto diverso da persona a persona: alcuni pazienti mostrano i primi sintomi già nei primi mesi di vita, altri solo in età adulta. Anche tra chi ha la stessa mutazione genetica, i sintomi possono essere molto diversi, a causa del fenomeno dell’eteroplasmia (la presenza di mitocondri sani e mutati nella stessa cellula).

Le principali sindromi associate a queste mutazioni includono:

• NARP (neuropatia, atassia e retinite pigmentosa)
• Sindrome di Leigh e forme “Leigh-like”
• Oftalmoplegia progressiva esterna (CPEO+)
• Quadri multisistemici non facilmente classificabili

Tuttavia, lo studio conferma che molti pazienti non rientrano nelle categorie classiche ma che una classificazione sull’età d’esordio infantile, pediatrica e adulta è più adeguata per seguire l’evoluzione della malattia.

Obiettivi e metodologia dello studio

Lo studio, coordinato dalla Prof.ssa Caterina Garone, ha coinvolto 111 pazienti con mutazioni nei geni MT-ATP6 e MT-ATP8, seguiti presso centri specializzati in quattro Paesi e i cui dati sono stati rilevati dai rispettivi registri nazionali di patologia.

• Germania (Registro MitoNet)
• Italia (Registro MITOCON-MiRe2020),
• Spagna Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)
• Stati Uniti: Children’s Hospital of Philadelphia

I dati sono stati raccolti in modo retrospettivo, cioè analizzando informazioni cliniche già disponibili nei registri nazionali e nei database dei centri. Tutti i pazienti (o i familiari) hanno dato il consenso informato all’uso anonimo dei propri dati, nel rispetto delle normative etiche nei rispettivi registri.

Per ogni paziente sono stati analizzati:

• Età, sesso, etnia, età di esordio e durata del follow-up;
• Sintomi neurologici, muscolari, oculari, cardiaci e sistemici;
• Crisi metaboliche o peggioramenti acuti;
• Necessità di supporto ventilatorio e/o nutrizionale;
• Esami di laboratorio;
• Risonanze magnetiche cerebrali;
• Tipo di mutazione genetica e grado di eteroplasmia nei diversi tessuti (sangue, muscolo, urina)

Principali risultati

Lo studio ha messo in evidenza una grande variabilità nell’esordio e nell’evoluzione della malattia:

• L’età di esordio varia ampiamente, da subito dopo la nascita fino a 58 anni, con un’età media di 7,8 anni.;
• Nel 93% dei pazienti è colpito il sistema nervoso;
• I muscoli sono coinvolti nel 75% dei casi, portando a debolezza e affaticamento;
• Il 46% dei casi presenta alterazioni visive;
• Il 18% problemi cardiaci;
• Nel 91% dei casi le risonanze magnetiche cerebrali hanno evidenziato anomalie, con lesioni simili a quelle della sindrome di Leigh nel 54% dei pazienti e atrofie cerebrali e/o cerebellari nel 15%;
• La capacità motoria varia: il 64% dei pazienti cammina autonomamente, il 19% non ha mai camminato, specialmente nei casi a esordio precoce. Nel 17% dei casi è stato registrato un progressivo deterioramento motorio, con la perdita della capacità di camminare nel tempo;
• Le complicazioni acute si sono verificate nel 59% dei pazienti e sono tipiche dell’età infantile e pediatrica, spesso scatenate da febbre, infezioni o crisi metaboliche, e cinque pazienti sono deceduti a causa di queste crisi;
• Il 13% dei pazienti ha avuto bisogno di ventilazione assistita;
• Il 33% ha richiesto nutrizione artificiale tramite sonda o gastrostomia.

In sintesi, questo studio ha fornito un quadro più chiaro sulla variabilità della malattia e ha evidenziato l’importanza di monitorare biomarcatori come la citrullina e l’alanina per seguire l’evoluzione della malattia e migliorare la gestione clinica.

Cosa cambia per le famiglie e i clinici?

Questo studio rappresenta un passo importante per comprendere meglio l’evoluzione del deficit di ATPasi mitocondriale, classificare i pazienti in base all’età d’esordio e individuare biomarcatori utili come alanina e citrullina per il monitoraggio della malattia. Fornisce ai clinici strumenti per migliorare la diagnosi e la presa in carico e aiuta le famiglie a orientarsi nel percorso della malattia e rafforza la speranza in studi clinici futuri.

➡️ Per informazioni o supporto: rivolgersi al proprio centro di riferimento o consultare  MITOCON .

Autori: Sara Carli, Anna Levarlet, Daria Diodato, Enrico Silvio Bertini, Diego Martinelli, Alessandro Malandrini, Diego Lopergolo, Gian Nicola Gallus, Rebecca D. Ganetzky, Chiara La Morgia, Valerio Carelli, Guido Primiano, Cristina Domínguez-González, Pablo Serrano-Lorenzo, Miguel A. Martín, Anna Ardissone, Costanza Lamperti, Valeria Nicoletta, Thomas Klopstock, Felix Distelmaier, Leopold Zeng, Boriana Büchner, Michelangelo Mancuso, Markus Schuelke, Alessandro Prigione, and Caterina Garone.

L’articolo è stato tradotto e adattato per scopi divulgativi con la supervisione scientifica della Prof.ssa Caterina Garone.

Neurology® 2025;104:e213462. DOI: 10.1212/WNL.0000000000213462