La gestione delle epilessie nei pazienti con malattia mitocondriale primaria: pubblicata la Consensus dell’InterERNs Mitochondrial Working Group

In questo articolo riportiamo gli esiti dello studio condotto dall’Inter ERNs Mitochondrial Working Group pubblicato sullo European Journal of Neurology . Il gruppo è stato coordinato dal Prof. Michelangelo Mancuso dell’Università di Pisa e membro del Comitato Scientifico Mitocon con la partecipazione di 24 esperti (neurologi, epilettologi, neuropediatri, esperti di malattie metaboliche e di disordini mitocondriali) insieme alle associazioni di pazienti, Mitocon e Lily Foundation.

Lo scopo della Consensus è quello di sviluppare raccomandazioni sui farmaci più sicuri e indicati nel trattamento delle crisi epilettiche nei bambini e negli adulti con malattia mitocondriale primaria (PMD). L’epilessia si manifesta nel 20-50% dei pazienti mitocondriali e nel 90% dei casi le crisi sono ricorrenti. In questi pazienti l’epilessia può essere difficile da trattare e spesso rappresenta una caratteristica prognostica sfavorevole. È inoltre importante individuare il trattamento più appropriato sia perché in alcuni casi l’epilessia è farmaco-resistente, sia perché nei pazienti mitocondrialiil rischio di tossicità è elevato (ex. il valporato di sodio nella POLG). Il trattamento deve essere quindi specifico per ciascun paziente. È dunque urgente sviluppare degli standard di cura per la gestione delle epilessie associate a PMD.

Data l’estrema eterogeneità clinica e genetica delle PMD e la numerosità dei pazienti che rende difficile la progettazione di studi clinici e osservazionali, l’InterERNs Working Group ha sviluppato una Consensus partendo dalla rassegna della letteratura esistente in materia, su cui realizzare la convergenza di opinioni di un panel di esperti (consensus expert opinion) ottenuta tramite il metodo Delphi.

Il  gruppo di esperti è stato selezionato in base alla loro esperienza in ambito mitocondriale, farmacologico, nel trattamento delle epilessie e nella gestione di pazienti pediatrici e adulti. Il panel finale si è composto di 24 membri provenienti da 7 paesi Europei (Francia, Germania, Italia, Regno Unito, Spagna, Norvegia, Ungheria) e 2 rappresentanti delle Associazioni di Pazienti, Mitocon per l’Italia e Lily Foundation per il Regno Unito.

IL METODO

La ricerca è stata condotta applicando il metodo Delphi, un metodo qualitativo che consente di confrontare le opinioni degli esperti selezionati (il panel Delphi) in un determinato ambito di ricerca, in questo caso la gestione delle crisi epilettiche nei pazienti mitocondriali, con il supporto della letteratura scientifica e della pratica nella vita reale. Due le fasi necessarie a raggiungere il Consensus

FASE 1:PRELIMINARE

Durante questa fase da remoto è stata revisionata in modo sistematico la letteratura e predisposto un elenco di articoli peer-reviewed. Il facilitatore ha fornito agli esperti una survey on line utilizzando una scala a 5 punti per esprimere il loro livello di consenso su ogni affermazione; le risposte sono state raccolte in forma anonima e analizzate. Durante la prima votazione si è avuto un consenso forte su 14 dei 25 farmaci presi in considerazione, sulla dieta chetogenica e la stimolazione del nervo vago.

FASE 2: PANEL DELPHI

Nella Consensus Conference di Budapest, i ricercatori designati dai cinque ERN si sono riuniti insieme ai rappresentanti delle associazioni dei pazienti che hanno fornito il loro punto di vista; hanno riesaminato i farmaci che non avevano ricevuto il consenso nella fase preliminare, alcune query sono state modificate, altre riformulate e integrate, per procedere poi alla votazione di quelle che in precedenza non avevano raggiunto il consenso. Dopo il workshop, tutti e 11 i farmaci selezionati sono stati considerati non controindicati nella gestione delle crisi epilettiche nella PMD con l’unica eccezione del VPA nella malattia di POLG e del farmaco Vigabatrin nei pazienti con deficit di γ-aminobutirrico acido transaminasi. Inoltre, gli esperti raccomandano cautela nell’utilizzo del VPA in pazienti con mutazione in geni che possono causare sofferenza epatica e in geni quali TWNK, PARS2, WARS2, FXN e nella mutazione m.3243A>G. Infine, il farmaco Topiramato andrebbe usato con cautela nei pazienti a rischio di acidosi tubulare renale. Il consenso riguarda i bambini di età superiore ai 28 giorni. Gli esperti hanno concordato di seguire le linee guida generali NICE per la gestione delle crisi epilettiche, con alcune eccezioni.

Si riporta di seguito la tabella con i farmaci per i quali è stato raggiunto il consenso.

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FIGURA 1 (A) Risultati del consenso per la gestione delle crisi focali negli adulti con PMD.(B) Risultati del consenso per la gestione delle crisi focali nei bambini (>28 giorni) con PMD. ASM: farmaci anti-crisi; PMD: malattie mitocondriali primarie.

FIGURA 2 (A) Risultati del consenso per la gestione delle crisi focali negli adulti con PMD. (B) Risultati del consenso per la gestione delle crisi focali nei bambini (>28 giorni) con PMD.

FIGURA 3 (A) Risultati del consenso per la gestione delle crisi miocloniche negli adulti con PMD. (B) Risultati del consenso per la gestione delle crisi miocloniche e degli spasmi infantili nei bambini (>28 giorni) con PMD.

FIGURA 4 Risultati del consenso per la gestione dello stato epilettico convulsivo nei bambini (>28 giorni) e negli adulti. ASM: farmaci anti-crisi; IM: intramuscolare; IV: endovenoso; Mg: magnesio.

Questo articolo è stato fedelmente tratto dalla pubblicazione originale e approvato dall’autore Michelangelo Mancuso (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.16275 )