MELAS: consenso europeo su diagnosi e gestione clinica

Dal 28 al 30 novembre 2025 si è svolto a Pisa l’ERN EURO-NMD Workshop MELAS, con l’obiettivo di sviluppare raccomandazioni condivise sulla diagnosi e la gestione clinica della MELAS.

Il workshop, organizzato nell’ambito della rete European Reference Network for Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD), ha riunito esperti internazionali e rappresentanti delle associazioni di pazienti. Di seguito si riporta il summary report del consensus meeting, che sintetizza i principali elementi emersi.

Mitocon ringrazia: prof. Michelangelo Mancuso, prof. Costanza Lamperti e prof. Serenella Servidei per il coordinamento del workshop e la conduzione dei lavori; i chair delle sessioni e tutti i membri dei Working Groups per il contributo scientifico; dott. Piervito Lopriore e dott. Luisa Semmler per il supporto alle attività dei gruppi di lavoro e per la predisposizione del summary; dott. Manuela Lavorato per il supporto organizzativo e alla traduzione.

Organizzatori: Prof. M. Mancuso (Italy), Prof. C. Lamperti (Italy), Prof. S. Servidei (Italy) Early Career Researchers (ECR): Dott. P. Lopriore (Italy), Dott. L. Semmler (Germany) Participanti: Prof. M. Mancuso (Italy), Prof. C. Kornblum (Germany), Dott. M. Bellusci (Spain), Prof. V. Carelli (Italy), Prof. M. Hirano (USA), Prof. R. Horvath (United Kingdom), Prof. A. Karaa (France/ USA), Prof. T. Klopstock (Germany), Dott. C. Lamperti (Italy), Prof. R. McFarland (United Kingdom), Prof. M. Schiff (France), Prof. S. Servidei (Italy), Dott. P. Lopriore (Italy), Dott. L. Semmler (Germany), Prof.C. La Morgia (Italy), Dott.D. Diodato (Italy), Prof. F. Scaglia (USA), Prof. M. Kay Koenig (USA), Prof. M. Martikainen (Finland), Prof. O. Musumeci (Italy), Prof. O.Kikmat (Norway), Prof. R. de Coo (Netherlands), Prof. R. Pitceathly (United Kingdom), Dott. A. Schaefer (United Kingdom), Prof. S. Rahman (United Kingdom), Dott. G.A. Primiano (Italy), rappresentanti dei pazienti Paula Morandi (IMP) e Serena Massucci (Mitocon, Italy).

Contesto ed obiettivi

L’encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simil-ictus (MELAS) è una malattia mitocondriale rara e debilitante che colpisce principalmente il cervello e i muscoli. Poiché i mitocondri sono responsabili della produzione di energia, il loro malfunzionamento rende particolarmente vulnerabili gli organi ad alto fabbisogno energetico. Una caratteristica chiave e grave della MELAS è la comparsa di episodi simil-ictus (SLE). Durante questi episodi, i pazienti possono sviluppare improvvisamente sintomi simili a quelli di un ictus, come difficoltà nel parlare, debolezza da un lato del corpo, perdita della vista o confusione. Alcuni episodi possono includere anche crisi epilettiche. A differenza degli ictus tipici, gli SLE non sono causati da occlusione o sanguinamento dei vasi sanguigni, ma da complessi meccanismi legati al deficit energetico mitocondriale. Questi episodi spesso portano a disabilità permanenti — come emiparesi, emianopsia, grave compromissione cognitiva o cecità corticale — e rappresentano uno dei principali fattori che contribuiscono alla gravità della malattia e alla mortalità precoce nella MELAS. I meccanismi alla base di questa patologia non sono ancora completamente compresi e mancano linee guida terapeutiche chiare e condivise a livello internazionale. Di conseguenza, la gestione clinica varia notevolmente da un paese all’altro e da un centro medico all’altro. Il workshop si è preposto di sviluppare raccomandazioni raccogliendo il parere degli esperti sui seguenti punti:

• definizione di MELAS e SLE
• gestione degli SLE
• gestione dei disturbi cognitive e psichiatrici
• gestione di cefalea ed epilessia
• gestione delle comorbidità

La realizzazione del workshop è stata resa possibile grazie al finanziamento della rete ERN per le malattie neuromuscolari (ERN EURO NMD).

Risultati del workshop

Prima della riunione in presenza, il nostro gruppo ha condotto una revisione approfondita della letteratura, concentrandosi sui temi specifici sopra indicate, in pazienti con sindrome di MELAS confermata geneticamente. Sono stati inclusi solo articoli peer-reviewed, utilizzando database come MEDLINE (via PubMed), ClinicalTrials.gov e il Registro Europeo degli Studi Clinici. Come lavoro preparatorio, è stato condotto un sondaggio online utilizzando il “processo Delphi” per preparare l’incontro e facilitare il raggiungimento del consenso.
Durante il workshop, le sessioni sono iniziate con una panoramica dei risultati del sondaggio pre-workshop, seguita da una lezione storica sull’origine e sulle definizioni più recenti della sindrome MELAS tenuta dal Prof. Michio Hirano, che per primo ha definito i criteri diagnostici per la MELAS nel 1992. Successivamente, i risultati del sondaggio che non avevano raggiunto il consenso sono stati presentati dai rispettivi responsabili dei gruppi, e sono stati illustrati gli argomenti a favore e contro. Sulla base di queste presentazioni, sono state formulate nuove affermazioni, successivamente sottoposte a votazione.

Definizione della sindrome MELAS e degli SLE

Gli esperti hanno esaminato tutti i criteri diagnostici pubblicati negli ultimi 30 anni ed esaminato ulteriore letteratura scientifica. Sulla base delle evidenze ottenute, hanno concordato che la MELAS è una malattia mitocondriale primaria causata da varianti patogenetiche del DNA mitocondriale ed è definita dalla presenza di uno o più SLE associati a caratteristiche epilettiche e/o encefalopatiche, insieme a evidenze genetiche, biochimiche o muscolari di deficit della fosforilazione ossidativa.

Gli SLE mitocondriali, sono stati definiti come eventi cerebrali acuti o subacuti che possono manifestarsi a qualsiasi età e presentarsi con sintomi neurologici e/o psichiatrici. Questi episodi mostrano tipicamente alterazioni corticali o sottocorticali caratteristiche, visibili nelle scansioni MRI, con o senza anomalie evidenziate dall’elettroencefalogramma (EEG).

Gli esperti hanno confermato che la presenza di SLE è essenziale per la diagnosi di MELAS. Anche qualora un paziente presenti una nota variante patogenica del DNA mitocondriale, la diagnosi di MELAS non può essere confermata senza almeno un episodio di SLE. È importante sottolineare che, contrariamente ai criteri diagnostici precedenti, oggi sappiamo che gli SLE possono manifestarsi in qualsiasi fase della vita, anche dopo i 40 anni.

Dal punto di vista genetico, sebbene la variante m.3243A>G nel gene MT-TL1sia la causa più riconosciuta, la MELAS può derivare da diverse varianti patogeniche del DNA mitocondriale. Per tale motivo, l’acronimo MELAS dovrebbe riferirsi esclusivamente alla sindrome clinica e non a una variante genetica specifica. Inoltre, termini come “MELAS-like” o “spettro MELAS” dovrebbero essere evitati.

Infine, gli esperti hanno sottolineato che gli SLE possono derivare sia da mutazioni del DNA mitocondriale sia del DNA nucleare (ad esempio POLG), il che significa che possono manifestarsi anche in altre sindromi mitocondriali.

Gestione degli episodi simil-ictus (SLE)

Gli esperti hanno discusso le evidenze disponibili e la propria esperienza clinica per valutare l’attuale gestione degli SLE. La gestione dettagliata degli SLE sarà illustrata nella pubblicazione completa sul European Journal of Neurology (DOI: 10.1111/ene.70588).

Gestione dei disturbi cognitive e psichiatrici

I deficit cognitivi sono comuni nei pazienti con MELAS. Gli esperti raccomandano valutazioni cognitive multidimensionali e interventi di riabilitazione cognitiva quando necessari. Inoltre, farmaci antipsicotici e antidepressivi possono essere utilizzati per gestire le manifestazioni psichiatriche acute, seguendo le specifiche pratiche psichiatriche. Se necessario, occorrerebbe fornire sostegno psicologico sia ai pazienti che ai caregivers.

Gestione della cefalea e dell’epilessia

La cefalea è comune nei pazienti con sindrome MELAS e gli esperti raccomandano che venga valutata regolarmente durante le visite cliniche. Un monitoraggio costante permette di garantire un trattamento tempestivo e può migliorare significativamente la qualità della vita nei pazienti. Per quanto riguarda l’epilessia nella MELAS, al di fuori degli episodi SLE, gli esperti supportano le raccomandazioni del Gruppo di lavoro europeo InterERN sulle malattie mitocondriali, che forniscono indicazioni sulla sicurezza e sulla potenziale tossicità di farmaci anti-epilettici nelle malattie mitocondriali.

Gestione delle comorbidità

Gli esperti hanno formulato raccomandazioni su diverse comorbidità che si manifestano nella fase acuta della MELAS, tra cui la dismotilità gastrointestinale, i sintomi cardiaci, l’insufficienza renale e la gestione dell’acidosi metabolica; tali indicazioni saranno presentate nella pubblicazione completa sul European Journal of Neurology (DOI: 10.1111/ene.70588).

L’impatto sui pazienti e sulle loro famiglie 

Dal punto di vista dei pazienti, la MELAS comporta conseguenze fisiche, neurologiche e cognitive significative. Il deficit energetico colpisce in modo particolare il cervello e i muscoli, determinando disabilità funzionale, perdita di indipendenza e necessità di supporto continuo. Pazienti e caregivers riportano costantemente una riorganizzazione della vita quotidiana, una riduzione della partecipazione sociale e incertezza riguardo all’evoluzione della malattia. Gli SLE sono descritti come l’aspetto più destabilizzante della malattia: la loro imprevedibilità, la natura ricorrente e il potenziale di causare deficit permanenti contribuiscono a una percezione di vulnerabilità. I pazienti segnalano variabilità nel riconoscimento e nella gestione degli episodi, soprattutto al di fuori dei centri specialistici, evidenziando la necessità di una diagnosi più precoce e di percorsi assistenziali standardizzati.

I pazienti riportano ansia legata alla possibilità di futuri episodi, perdita della propria abilità e difficoltà ad adattarsi alla disabilità emergente. I caregivers sono esposti a stress prolungato, sovraccarico di mansioni e rischio di burnout, soprattutto in assenza di un sostegno psicologico strutturato. Queste osservazioni sottolineano l’importanza dei componenti psicosociali all’interno dei modelli di cura.

I pazienti sottolineano costantemente la necessità di studi clinici randomizzati che prendano in esame sia il trattamento acuto sia quello preventivo, data l’attuale mancanza di interventi di comprovata efficacia e il ricorso ad approcci empirici.

La variabilità dei risultati e delle scelte terapeutiche rafforza la convinzione che vi sia un urgente bisogno di evidenze clinico-scientifiche sostanziali e di protocolli condivisi.

Il punto di vista delle Associazioni di Pazienti 

Le organizzazioni di pazienti riconoscono il consenso MELAS come uno strumento utile per ridurre la variabilità e supportare i clinici non specialisti. Nel corso del workshop, i delegati dei pazienti hanno evidenziato alcune lacune nella sua attuazione, in particolare nel riconoscimento degli SLE, nella continuità della riabilitazione e nel supporto psicologico. Il  contributo delle Associazioni dei Pazienti non ha lo scopo di sostituire l’expertise clinica, ma di garantire un allineamento tra le raccomandazioni e le esperienze vissute dai pazienti.

Esigenze assistenziali percepite

Il contributo dei pazienti evidenzia i requisiti fondamentali per una gestione efficace:

• continuità dei percorsi riabilitativi;
• supporto psicologico integrato per pazienti e caregivers;
• riconoscimento formale e tutela del ruolo del caregiver;
• rafforzamento delle competenze dei clinici non specialisti nel riconoscimento degli SLE;
• maggiore attenzione alla gestione nutrizionale, ritenuta importante per sostenere il fabbisogno energetico, favorire la stabilità clinica e ridurre la vulnerabilità metabolica

Considerazioni linguistiche

Le associazioni di pazienti hanno fornito osservazioni mirate sul linguaggio, richiedendo:

• terminologia chiara e univoca;
• riduzione delle barriere linguistiche;
• distinzione esplicita tra gestione della fase acuta e gestione della fase di stabilità clinica
• distinzione tra raccomandazioni basate su evidenze e opinioni degli esperti;
• dettagli operativi su monitoraggio e controindicazioni.

La chiarezza terminologica è considerata essenziale per facilitare un’implementazione accurata, soprattutto in contesti in cui la competenza clinica nella conoscenza della MELAS sia limitata. In generale, il punto di vista dei pazienti evidenzia la MELAS come una condizione con rilevanti implicazioni funzionali, organizzative e psicologiche. L’integrazione sistematica dei bisogni riportati dai pazienti nelle dichiarazioni del consenso e nei percorsi di cura è ritenuta fondamentale per migliorare l’applicabilità delle raccomandazioni e la qualità dell’assistenza.

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