Il Sildenafil apre nuove prospettive per il trattamento della Sindrome di Leigh: presentati i risultati di uno studio internazionale

Un importante studio internazionale disponibile come preprint (non ancora peer-reviewed) su MedRxiv apre nuove prospettive nel trattamento della Sindrome di Leigh (LS), una grave e rara malattia mitocondriale per la quale oggi non esistono cure risolutive. La LS può essere causata da varianti patogene in oltre 100 geni, sia del DNA nucleare che mitocondriale, coinvolti nella fosforilazione ossidativa (OXPHOS), tra cui:

• MT-ATP6 (complesso V),
• SURF1 (complesso IV),
• NDUFS4 (complesso I).

Provoca regressione psicomotoria, crisi metaboliche e può compromettere seriamente la qualità di vita e l’aspettativa di vita di chi ne è affetto.

Lo studio: dalla ricerca in laboratorio ai pazienti

Uno dei principali ostacoli allo sviluppo di terapie per questa malattia è la scarsità di modelli sperimentali adeguati, specialmente per mutazioni nel DNA mitocondriale come quelle in MT-ATP6.

Una possibile soluzione è rappresentata dalle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da pazienti, che permettono di riprodurre la malattia in laboratorio in modelli 2D (cellule) e 3D (organoidi cerebrali).

I ricercatori hanno generato cellule nervose a partire da cellule staminali pluripotenti (iPSC) ottenute da pazienti con mutazioni del gene mitocondriale MT-ATP6, una delle principali cause della sindrome di Leigh. Su queste cellule, hanno effettuato un imponente screening di oltre 5.600 farmaci riposizionabili, alla ricerca di molecole capaci di correggere i difetti mitocondriali. I risultati hanno evidenziato l’efficacia del Sildenafil, che ha migliorato la funzionalità mitocondriale e lo sviluppo neurale, sia nei modelli 2D (cellule) sia nei modelli 3D (organoidi cerebrali).

Tra tutti i farmaci analizzati, il Sildenafil si è distinto per la sua capacità di:

• Normalizzare il potenziale mitocondriale (MMP);
• Aumentare i livelli di ATP (energia cellulare);
• Migliorare lo sviluppo dei neuroni;
• Correggere le alterazioni della struttura interna dei mitocondri.
• Attenuare i difetti nelle vie cellulari alterate dalla malattia.

Nel modello murino della LS, il Sildenafil ha prolungato la sopravvivenza e migliorato i parametri metabolici e neurologici. Inoltre, 6 pazienti con LS trattati cronicamente con Sildenafil in regime compassionevole off-label hanno mostrato miglioramenti nella funzione motoria e nella resistenza alle crisi metaboliche.

In sei pazienti trattati in via compassionevole, il Sildenafil (off-label) ha portato a:

• miglioramento della forza muscolare e della resistenza,
• diminuzione della frequenza delle crisi metaboliche,
• buona tollerabilità,
• stabilizzazione o miglioramento dei punteggi clinici NPMDS/NMDAS.

Questi risultati evidenziano il potenziale della ricerca basata su iPSC per scoprire nuovi farmaci e indicano il Sildenafil off-label come candidato promettente per il trattamento delle malattie mitocondriali. Poiché il Sildenafil è un farmaco già approvato per uso pediatrico, è stato selezionato come candidato principale per ulteriori test.

👉 I risultati del gruppo hanno già portato al riconoscimento della Designazione di Farmaco Orfano (ODD) da parte dell’EMA per l’uso del Sildenafil nella LS.

Un trial clinico e’ in preparazione attraverso il Consorzio SIMPATHIC fondato dalla UE.

Modelli sperimentali utilizzati nello studio

Un farmaco noto, un nuovo utilizzo

Il Sildenafil è conosciuto principalmente per il trattamento della disfunzione erettile (Viagra), ma è anche approvato in ambito pediatrico per curare l’ipertensione arteriosa polmonare. Agisce bloccando un enzima chiamato PDE5, che normalmente degrada una molecola chiamata cGMP fondamentale per il metabolismo cellulare, lo sviluppo dei neuroni e l’equilibrio del calcio intracellulare. Inibendo la PDE5, il sildenafil aumenta i livelli di cGMP e migliora la funzione mitocondriale.

Prospettive future

I risultati dello studio pongono le basi per un possibile studio clinico controllato di fase II/III, necessario per confermare la sicurezza e l’efficacia del Sildenafil in un numero più ampio di pazienti con LS o altre malattie mitocondriali correlate. Se confermati, questi risultati potrebbero rappresentare una svolta concreta, accelerando l’accesso a una terapia potenzialmente efficace per una malattia oggi ancora orfana di trattamento.

Lo studio rappresenta una speranza concreta per le persone con sindrome di Leigh e altre malattie mitocondriali, che vivono ogni giorno l’incertezza legata all’assenza di terapie efficaci.

La voce della comunità di pazienti e il ruolo di Mitocon

Per le persone con malattia mitocondriale e le loro famiglie, questo studio rappresenta una speranza concreta, in un contesto in cui l’incertezza e l’assenza di cure sono una realtà quotidiana.

Mitocon, che da sempre sostiene la ricerca scientifica indipendente, la collaborazione internazionale e la centralità della persona con malattia rara, accoglie con entusiasmo questi sviluppi. “Per noi famiglie, sapere che un farmaco già disponibile e ben conosciuto come il Sildenafil potrebbe diventare una terapia concreta è una notizia che accende nuove prospettive – afferma Piero Santantonio, fondatore di Mitocon , l’Associazione di pazienti che ha partecipato al finanziamento di questo progetto di ricerca –  Ogni studio come questo è un passo in più verso una qualità di vita migliore per i nostri figli e per tutti i pazienti. Mitocon continuerà a seguire con attenzione l’evoluzione della ricerca, sostenendo con forza l’avvio di studi clinici controllati e impegnandosi per garantire un accesso equo, informato e sicuro a ogni possibile terapia“.

Il Gruppo Internazionale di Ricerca

Lo studio è stato coordinato da un ampio consorzio internazionale di ricercatori, con la partecipazione di oltre 40 Istituti di ricerca. I principali autori e coordinatori del progetto includono:

• Prof. Alessandro Prigione, Università Heinrich Heine di Düsseldorf, Germania
• Prof. Markus Schuelke, Charité – Università di Berlino, Germania
• Dr. Emanuela Bottani, Università di Verona, Italia
• Prof. Ole Pless, Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology, Amburgo
• Prof. Antonio del Sol, Università del Lussemburgo

Questi ricercatori hanno guidato un team multidisciplinare che ha integrato competenze in genetica, neurologia, biologia cellulare e farmacologia per esplorare nuove terapie per la Sindrome di Leigh.