Modulazione di microRNA come nuova strategia terapeutica nelle neuropatie ottiche mitocondriali.

Lo studio, seguito dal gruppo di lavoro del Tigem di Pozzuoli, è stato il progetto vincitore della prima borsa di dottorato in Mitochondrial Medicine. A un anno dal suo avvio, ne raccontiamo i progressi in questo articolo

Il progetto miR-181a/b inhibition as new therapeutic strategy for Mitochondrial Optic Neuropathy ha l’obiettivo di testare l’effetto della modulazione di piccoli RNA (i microRNA) come possibile approccio terapeutico per il trattamento dell’Autosomal Dominant Optic Atrophy (ADOA).

L’ADOA è una neuropatia ottica ereditaria causata dal malfunzionamento della proteina OPA1, presente in tutti gli organi del corpo umano, localizzata nella membrana mitocondriale interna e coinvolta nel mantenimento della funzionalità mitocondriale. Quando questa proteina non funziona correttamente, i mitocondri producono meno energia e le cellule nervose della retina vanno incontro a morte cellulare. L’ADOA è la forma ereditaria più comune di atrofia ottica, che colpisce 1 persona su 25.000. La malattia viene generalmente diagnosticata nella prima infanzia (10 anni circa) e il grado di gravità varia da normale a cecità completa. I pazienti possono essere asintomatici, anche se sono portatori della mutazione.

Circa il 20% dei pazienti presenta segni clinici extra-oculari, come la sordità neurosensoriale o altri sintomi neurologici gravi, che in genere si manifestano successivamente nei giovani adulti, come la miopatia, l’atassia, la neuropatia periferica e l’oftalmoplegia esterna progressiva cronica (ADOA plus).

Il progetto di dottorato, avviato nel 2023 con il sostegno di Mitocon, si concentra sulla valutazione dell’efficacia della diminuzione di questa piccola molecola, chiamata miR-181a/b, come target terapeutico anche nel trattamento dell’ADOA; si basa infatti sui risultati promettenti ottenuti dal gruppo di ricerca del Tigem in diversi modelli di LHON (Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber).

GLI STEP PROGETTO DI RICERCA

Il team di ricercatori coordinato dalla dott.ssa Alessia Indrieri ha prima generato  delle cellule, simili a neuroni, carenti di OPA1. Queste cellule  sono state poi trattate con la molecola terapeutica miR-181 a/b Sponge, ossia una spugna di miR-181, che consente appunto di ridurre i livelli di miR-181.  Nel corso del primo anno di dottorato di ricerca – spiega Rosa Saurino, vincitrice della borsa di dottorato Mitocon –  l’effetto terapeutico della molecola è stato testato sulle cellule, evidenziando un miglioramento nei mitocondri che, dopo il trattamento con miR181-Sponge,  apparivano più sani -.

I ricercatori hanno inoltre scoperto che, nel modello cellulare, il miR181-Sponge è in grado di proteggere dalla morte cellulare. Sono state inoltre  utilizzate cellule derivate da topi carenti di OPA1 e i ricercatori attendono di  riconfermare i risultati precedentemente ottenuti anche in questo tipo di cellule.

Gli step successivi dello studio consentiranno di testare l’efficacia terapeutica di miR181-sponge in vivo. Per prima cosa si intende valutare se i topi presentano fedelmente la malattia umana, ossia se presentano una neuropatia ottica lentamente progressiva, e poi se nei topi malati si osserva un miglioramento della funzione visiva.

Infine, a causa della scarsità di modelli animali affidabili e dell’accesso limitato ai tessuti umani malati, il team ha in programma di testare l’efficacia terapeutica del miR181a/b sponge anche nelle cellule staminali pluripotenti derivate da pazienti (iPSC). Questa strategia consentirebbe di testare l’efficacia terapeutica dello sponge anche su un sottogruppo di pazienti portatori di varianti OPA1, che svilupperanno DOA-plus.

In conclusione, la riduzione di miR-181a/b ottenuta attraverso la molecola terapeutica da sviluppata dal Team del Tigem potrebbe rappresentare un trattamento efficace per l’ADOA e anche per altri disturbi neurodegenerativi correlati ai mitocondri.

IL PROGRAMMA NEXT GENERATION TALENTS

Nell’ambito delle attività di sostegno e promozione della ricerca scientifica sulle malattie mitocondriali, Mitocon ha lanciato il programma Next Generation Talents 2022-2027 con l’obiettivo di investire nel talento di giovani ricercatori, per coltivare oggi le eccellenze di domani. Uno dei progetti di questo programma è la Borsa di Dottorato di Ricerca in Mitochondrial Medicine, che prevede il finanziamento di un Corso di Dottorato, con un periodo di formazione all’estero per potenziare l’aspetto  di internazionalizzazione.

Nell’ultimo decennio la ricerca sulle malattie mitocondriali ha subito un’accelerazione senza precedenti. Mitocon, anche grazie al supporto dei suoi sostenitori, vuole contribuire a coltivare l’interesse della comunità scientifica in questo campo, investendo sull’educazione e la formazione continua delle nuove generazioni per ampliare il network di clinici e ricercatori e garantire il fisiologico ricambio generazionale.

Con il contributo dei suoi partner, Mitocon si pone l’obiettivo di incrementare il numero di borse erogabili annualmente, sostieni anche tu questo progetto!